Pequeñas moléculas, grandes descubrimientos: ¡Los microARN se llevan el Nobel!

Regulación esencial de los genes

Este Nobel se enfoca en el descubrimiento de un mecanismo regulador clave usado por las células para controlar la actividad de los genes. La información genética fluye desde el ADN al ARN mensajero (ARNm) a través de un proceso llamado transcripción, y luego hacia la maquinaria celular para la producción de proteínas. Desde mediados del siglo XX, se han explicado los principios básicos de estos procesos.

Nuestras células contienen la misma información genética en su ADN, pero expresan diferentes proteínas, permitiendo que células musculares, intestinales o nerviosas realicen sus funciones especializadas. Esta precisa regulación es esencial para mantener el equilibrio celular y evitar enfermedades graves como el cáncer o la diabetes.

El descubrimiento de los microARN

Ambros y Ruvkun descubrieron una nueva clase de pequeñas moléculas de ARN, los microARN, que no producen proteínas pero juegan un papel fundamental en la regulación de genes. Estas moléculas se unen al ARN mensajero de los genes y bloquean la producción de proteínas, controlando la actividad de los genes.

A finales de la década de 1980, Victor Ambros y Gary Ruvkun eran becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, que recibió el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaron un gusano redondo de 1 milímetro de largo, C. elegans. A pesar de su pequeño tamaño, C. elegans posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares.

Investigación innovadora en un pequeño gusano

Ambros y Ruvkun estaban interesados ​​en los genes que controlan el momento de activación de diferentes programas genéticos, asegurando que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad del gen lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.

Después de su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio recién creado en la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Estos resultados sorprendentes sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir lin-14. ¿Cómo podría funcionar esto?

Al mismo tiempo, Gary Ruvkun estudió la regulación del gen lin-14 en su laboratorio recién creado en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se sabía entonces que funcionaba la regulación genética, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm de lin-14 lo que es inhibido por lin-4. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior en el proceso de expresión génica, a través del cese de la producción de proteínas. Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que resultó en un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron experimentos adicionales que demostraron que el microARN lin-4 desactiva a lin-14 al unirse a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14. ¡Se había descubierto un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, el microARN! Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos en la revista Cell.

Los resultados publicados fueron recibidos inicialmente con un silencio casi ensordecedor por parte de la comunidad científica. Aunque eran interesantes, el mecanismo inusual de regulación genética se consideró una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. Esa percepción cambió en 2000 cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes. Hoy sabemos que existen más de mil genes para diferentes microARN en los seres humanos y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares.

Una nueva dimensión en la biología molecular

Este hallazgo mostró que la regulación genética no se limita a los factores de transcripción, como se pensaba antes. Los microARN agregan una capa adicional de control, lo que permite a las células afinar sus funciones y adaptarse a las condiciones cambiantes del cuerpo y el ambiente. Este mecanismo ha estado presente durante cientos de millones de años y ha contribuído a la evolución de los organismos complejos.

Impacto en la ciencia y la medicina

Desde entonces, más de mil genes de microARN han sido identificados en los humanos, y se sabe que regulan numerosos procesos celulares. La regulación incorrecta de estos microARN puede llevar a enfermedades como el cáncer, y algunas mutaciones en los genes que codifican microARN están relacionadas con trastornos hereditarios.

El trabajo de Ambros y Ruvkun abrió un nuevo campo en la biología molecular, permitiendo una mejor comprensión de cómo las células regulan sus genes. Este descubrimiento ha tenido implicaciones profundas en la investigación de enfermedades y el desarrollo de nuevas terapias.

Publicaciones clave

• Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
• Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
• Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556