Martínez Pérez: “El Nobel 2012 supone un impulso para la investigación en reprogramación celular, capaz de alargar y mejorar la vida de las personas”

La Comisión de los Premios Nobel 2012 ha decidido otorgar el galardón en la categoría de Medicina y Fisiología a los investigadores, John Gurdon y Shinya Yamanaka, cuyos trabajos han demostrado que las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en células pluripotentes, y comportarse como células embrionarias, capaces de desarrollar cualquier tipo de tejido del organismo. De acuerdo con Salvador Martínez Pérez, profesor de Anatomía y Embriología Humana en la UMH y vicedirector del Instituto de Neurociencias, estos resultados han confirmado que una célula madura funcionalmente se puede reprogramar, esto es, es posible modificar el tiempo de su maquinaria genética para convertirlas en células como las de un embrión. Estos descubrimientos plantean nuevas posibilidades en la investigación celular con fines regenerativos, así como un mayor control de las terapias celulares. Según Martínez Pérez, los experimentos de laboratorio y algunos ensayos clínicos han concluido que estas células podrían llegar a convertirse en instrumentos farmacológicos que mejoren algunas de las enfermedades que mayor coste y alarma social provocan en el ser humano, como las neurodegenerativas, genéticas y otras que, por ahora, no tienen solución.

Una parte del premio concedido en 2012 le corresponde al investigador John Gurdon, quien en 1962 descubrió que era posible revertir el proceso de especialización de las células de modo que pueden reprogramarse y especializarse en otro tipo de tejido diferente del que normalmente lo hacen. Hasta entonces no se tenía claro cómo, a partir de un único óvulo fecundado, era posible obtener un organismo adulto con más de 200 tipos celulares diferenciados, es decir, con células que se especializan únicamente en una tarea (neuronales, cardíacas, etc.). En sus experimentos, Gurdon irradió un ovocito (embrión fecundado) de rana provocando que se desactivara la maquinaria genética del embrión; en este huevo, activado por la fecundación pero desprovisto de su propio núcleo, introdujo el núcleo de una célula de intestino de rana adulta –ya diferenciada-, y obtuvo como resultado un huevo normal del que se desarrolló un renacuajo. Así, consiguió clonar una rana a partir de una célula diferenciada, una técnica que se conocería como clonación por transferencia nuclear. Gurdon pasaría a la historia por haber descubierto que, aunque las células se especializan durante su desarrollo, éstas conservan en su núcleo la información genética completa para transformarse en cualquier otro tipo celular. “Así se introdujo el término de reprogramación de núcleos adultos para que se comporten como núcleos embrionarios, capaces de reactivar de forma apropiada todas las secuencias de expresión genética de un individuo completo. Ésta es la base para los descubrimientos posteriores sobre clonación, como el de la oveja Dolly”, asegura Martínez Pérez.

Los factores de Yamanaka

A pesar del valor de los resultados de John Gurdon sobre la biología de la clonación, sus experimentos todavía precisaban de un embrión para poder extraer y reprogramar las células y convertirlas en multipotentes. Por ello, este ámbito del conocimiento seguía afrontando los habituales problemas éticos, por el uso de embriones, y médicos, por problemas de rechazo entre donante y huésped. De ahí la importancia de esa otra investigación que justifica el premio Nobel 2012 de Medicina y Fisiología: Shinya Yamanaka ha conseguido convertir células adultas en embrionarias, prescindiendo así del uso de embriones y superando tanto las cortapisas éticas y los potenciales problemas provocados por los rechazos inmunológicos al ser el posible receptor el donante de sus propias células.

Los resultados alcanzados por Yamanaka, que no se publicaron hasta 2006, describían el proceso de creación de las células IPS (también llamadas células madre pluripotentes inducidas). Para ello, el investigador introdujo en una célula adulta una infección con virus que activó la expresión de una serie de genes que se suponían importantes para el desarrollo embrionario normal, porque eran los que se expresaban en las células del embrión. Aunque Yamanaka partió de una cifra de 200, finalmente redujo hasta cuatro el número mínimo de genes capaces de transformar una célula adulta en otra embrionaria: estos son los factores de la reprogramación conocidos como factores de Yamanaka.

Posteriormente, la técnica diseñada por el investigador japonés se ha mejorado sustituyendo el empleo del retrovirus por otros métodos menos invasivos –y que ha supuesto la reducción del número de factores de cuatro a dos- y combatiendo el riesgo oncológico que derivaba inicialmente de la manipulación celular. De acuerdo con Martínez Pérez, el riesgo de tumorización de estas células en modelos animales es escaso. En el caso de ensayos humanos son incluso más seguras ya que se les acopla una especie de interruptor molecular para que, en caso de problemas de tipo tumoral, puedan destruirse.

La ciencia japonesa ha realizado una inversión importante en esta vía, motivada tanto por el potencial de las patentes como por el interés por convertirse en referencia en esta atractiva industria. De hecho, estas células IPS presentan posibilidades médicas relevantes. Por una parte, los resultados de Yamanaka permiten una aproximación terapéutica con fines regenerativos, que permitiría aislar y reprogramar células concretas de un paciente y volver a introducírselas para que, al final, sean las propias células del enfermo las que le curen. Por otra parte, destaca Martínez Pérez, esta técnica hace posible la creación de modelos in vitro de la enfermedad, si se reprograman células de un individuo enfermo, en los que testar medicamentos y terapias que después se apliquen sobre ese mismo paciente, mejorando así los tratamientos y desarrollando una medicina personalizada. Sin embargo, aunque estas técnicas ya se han probado en animales, su aplicación en personas pasa por el desarrollo de ensayos clínicos, regulados y reglados, que, según el profesor, se impulsarán masivamente durante los próximos años con el fin de asegurar no sólo que el tratamiento es seguro, sino también que su efecto es real (no placebo).

La alternativa de las células mesenquimales

A pesar de la creencia de que se tiene un mismo cuerpo desde que se nace hasta que se muere, el profesor Martínez Pérez explica que los órganos cambian continuamente: “No tenemos órganos permanentes: nuestro fémur repone todas sus células cada 15 años, el hígado lo cambiamos cada 5 ó 6 años, y cada 15 años tenemos un corazón totalmente nuevo”. En este proceso de renovación, las células madre residentes en el órgano desempeñan un papel fundamental al reponer continuamente las células que se pierden: “Por ejemplo, nuestro intestino está continuamente perdiendo células de la mucosa intestinal y produciendo células nuevas. Para tener una idea de lo que esto supone, si recogiésemos todas las células que se expulsan por el tubo digestivo a lo largo de una vida tendríamos casi una tonelada de carne: de ahí la importancia que tiene el reponerlas”, explica Martínez Pérez.

En algunos tejidos con especial capacidad regenerativa (médula ósea y tejido graso, por ejemplo) se encuentran las células mesenquimales, que tienen la capacidad de transformarse en un tejido diferente del que formaban parte y adaptarse a las nuevas condiciones. Además, éstas tienen la capacidad de reaccionar ante enfermedades y convertirse en tratamientos contra ciertas patologías, por lo que, según el profesor de la UMH, “podrían llegar a ser las favoritas para curar”. De hecho, explica, se espera que en un futuro no muy lejano sea posible encontrar en las farmacias preparados celulares que se empleen como solución a problemas degenerativos, por ejemplo, cerebrales, enfermedades cardíacas u óseas, derivados del fallo en esa renovación celular: “Si sufro osteoporosis, me inyectarán estas células por vía intravenosa y conseguirán reponer todos los huesos; o tras un infarto de miocardio, se podrán introducir estas células en las arterias del corazón y regenerar el miocardio”, explica Martínez Pérez.

Esta técnica, señala el profesor, tan solo reactiva el proceso normal de generación celular de un órgano después de que este proceso haya fallado, esto es, facilita que algo que ocurre normalmente ocurra más y de manera más eficaz para que esa enfermedad no empeore de forma progresiva. Sin embargo, este proceso de regeneración no se produce de forma significativa en el cerebro, que a diferencia del resto de órganos mantiene permanente su población neuronal. Cualquier modificación sustancial de las neuronas podría cambiar el sentido que una persona otorga a cuanto conoce, ya que es el órgano en cuya función radica la esencia de la personalidad: “El cerebro es el único órgano en el que preferimos ser donantes y no receptores”, apunta el profesor. De hecho, según Martínez Pérez, la investigación está llegando a los límites del cerebro: “Cuando se implanten las células madre como tratamiento de primera línea para enfermedades cerebrales, digamos hacia el año 2050, la esperanza de vida podría estar entre los 115 y 120 años. Pero, aunque éstas evitarán que algunas neuronas mueran, no podrán reemplazarlas: será difícil seguir investigado en esta línea mientras el cerebro siga teniendo fecha de caducidad”, que aunque no se sabe cuál es en realidad debido al riesgo de padecer demencia en relación con la edad, se podría fijar aproximadamente entre 125 y 150 años. En cualquier caso, aclara el investigador de la UMH, el uso de estas células no parece perseguir alargar el tiempo de vida de una persona, sino sobre todo mejorar su calidad.

Mientras tanto, explica Martínez Pérez, las empresas y farmacéuticas, sobre todo americanas y japonesas, están investigando en la búsqueda de una “célula madre-multipotente-multiusos”, una célula que se reproduzca a gran escala y pueda ser utilizada como célula alogénica universal que cure las enfermedades de todos los enfermos: “Cualquiera podría comprar esta célula en la farmacia, sin necesidad de extraérsela y manipularla previamente, algo costoso y no exento de inconvenientes y riesgos para muchos pacientes. Además, el producto “sintético” siempre será mejor que el del propio enfermo porque carecería de la predisposición a la enfermedad que pueden tener sus propias células”.

La mística de la medicina celular

Tras el descubrimiento de Gurdon, hace más de cuatro décadas, y especialmente en los últimos años, los premios Nobel de Medicina y Fisiología han estado relacionados con esta posibilidad de manipular la maquinaria celular. Así, en 2007 la academia sueca premió la creación de líneas celulares embrionarias, es decir, la investigación que demostraba que es posible extraer, cultivar y manipular células sin que éstas se destruyan en el proceso: “Ésta ha sido la gran revolución de la biología molecular en mamíferos”, asegura Martínez Pérez.

Dos años más tarde, en 2009, el comité del Instituto Karolinska de Estocolmo premió el descubrimiento del papel de los telómeros y de la enzima telomerasa en la protección de los cromosomas, por tratarse de dos elementos clave en enfermedades como el cáncer, el envejecimiento y en el desgaste derivado de la división celular: “Demostraron que las células embrionarias están reguladas y son permanentes, se mantienen activas y no envejecen”, apunta el profesor de la UMH. Sólo un año después, en 2010, fue galardonada la investigación que generó los protocolos para obtener embriones in vitro a partir de una placa de cultivo.

El pasado año, en 2011, los Nobel premiaron los hallazgos de Bruce Beutler y Jules Hoffman sobre la activación de la inmunidad innata y la investigación de Ralph M. Steinman sobre la respuesta inmune adquirida, trabajos que poseen un gran valor para el desarrollo de terapias frente a enfermedades infecciosas, cáncer y patologías inflamatorias. Y, aunque estas investigaciones busquen en último lugar mejorar la calidad de vida de las personas, no siempre conocer significa prosperar: baste como ejemplo que, una semana antes de saber que había sido galardonado, Steinman murió de cáncer.

De acuerdo con Martínez Pérez, el descubrimiento de las IPS por Yamanaka ha llevado a algunos a interpretar la ciencia desde un punto de vista místico, que entiende que si el envejecimiento puede ser combatido, el azar pasaría a manejar el universo de tiempo disponible para cada individuo: “Así, podríamos llegar a obviar incluso la teoría de Juegos, porque para qué voy a tomar una decisión ahora si –exagerando- puedo decidir dentro de mil años”. Sin embargo, mientras esto no ocurra es necesario seguir tomando decisiones en el campo de la terapia celular, la cual ha encontrado en las IPS no sólo un aliado para mejorar la vida de las personas, sino que, por primera vez en la historia de la investigación celular, la ciencia se abre paso entre la ética de la creación al ser capaz de crear sus propias células embrionarias.

Fátima Navarro-Maillo